LOCALIZACION TUMORAL MEDIANTE PROTEINAS OLIGOMERICAS

Los experimentos llevados a cabo por la Universidad Autónoma de Madrid en el campo de la salud, han culminado con el siguiente descubrimiento: Proteínas oligoméricas y sus aplicaciones.

La invención se relaciona con una proteína oligomérica que comprende una pluralidad de proteínas de fusión, iguales o diferentes, y un marcador, en la que cada proteína de fusión comprende un polipéptido que comprende un anticuerpo o un fragmento funcionalmente equivalente de dicho anticuerpo, y un polipéptido que comprende un dominio de oligomerización. Dichas proteínas oligoméricas pueden ser utilizadas para detectar, visualizar y localizar dianas de interés.

Los procedimientos de imagen en medicina se refieren a técnicas y procesos no invasivos usados para crear imágenes del aspecto interno del cuerpo de un animal, para propósitos clínicos, por ejemplo, procedimientos médicos para diagnosticar una enfermedad o para localizar dicha enfermedad. En un sentido amplio, incluye técnicas tales como ciencias radiológicas, endoscopia, termografía médica y microscopía.

EXPERIMENTOS-PROTEINAS-OLIGOMERICAS

Tradicionalmente, los estudios de laboratorio para evaluar la actividad de las terapias anticancerígenas en ratones han requerido el sacrificio de múltiples animales en cada etapa para proporcionar datos significativos. Las técnicas de imagen, sin embargo, permiten una evaluación precisa del crecimiento tumoral y a tiempo real en animales de laboratorio, lo que disminuye de forma considerable el número de sujetos requeridos.

La tomografía por emisión de positrones, TEP o PET (por las siglas en inglés de Positron Emission Tomography) es una técnica propia de una especialidad médica llamada medicina nuclear y de la radiología, al combinar imágenes de TAC (ejemplos de imágenes 3D). Se trata de una técnica no invasiva de diagnóstico e investigación por imagen capaz de medir la actividad metabólica de los diferentes tejidos del cuerpo humano, especialmente del sistema nervioso central.

Al igual que el resto de técnicas diagnósticas en Medicina Nuclear, la TEP se basa en detectar y analizar la distribución que adopta en el interior del cuerpo un radioisótopo administrado a través de una inyección. La TEP permite, por ejemplo, localizar los focos de crecimiento celular anormal en todo el organismo, en un solo estudio e independientemente de la localización anatómica donde se presente la neoplasia (primaria o metastásica), ya que la TEP no evalúa la morfología de los tejidos, sino su metabolismo.

Por tanto, se ha implantado con mucha fuerza como técnica diagnóstica en oncología, además de otras áreas, como son la cardiología, la neurología y la psicobiología, dada la posibilidad de cuantificar el metabolismo tanto cardiaco como en el sistema nervioso
central.

La técnica de fluorescencia es una técnica de imagen que permite estudiar las propiedades de sustancias orgánicas o inorgánicas utilizando el fenómeno de fluorescencia. En la mayoría de los casos, se marca específicamente un componente de interés en la muestra, con una molécula fluorescente llamada fluoróforo. La muestra se ilumina con luz de una determinada/s longitud/es de onda, que es absorbida por los fluoróforos, originando una emisión de luz a longitudes de onda mayores (o a diferente color que la luz absorbida). La cantidad y la longitud de onda de la energía emitida dependen del fluoróforo y del entorno químico del fluoróforo.

La técnica de imagen por fluorescencia in vivo es igual que la microscopía de fluorescencia, difiere únicamente en
que trabaja a nivel macroscópico.

Descripción de la invención

Los inventores han desarrollado un nuevo formato de anticuerpo, en forma de proteína oligomérica que comprende una pluralidad de proteínas de fusión, comprendiendo cada proteína de fusión un dominio de unión de un anticuerpo o de un fragmento funcionalmente equivalente del mismo, y un dominio de oligomerización, marcada posteriormente con un marcador adecuado para su aplicación en técnicas de diagnóstico por imagen. Dichas proteínas oligoméricas pueden ser utilizadas para detectar, visualizar o localizar una diana de interés, tal como un antígeno asociado con una alteración patológica.

Dichas proteínas oligoméricas son agentes efectivos para la localización de depósitos tumorales in vivo. En una realización particular, los inventores han generado varias proteínas triméricas, en ocasiones identificadas como “trimerbodies”, una específica frente al hapteno NIP, otra frente al antígeno carcinoembrionario (CEA) humano, y otra que reconoce un epítopo de la laminina asociado a angiogénesis, y las han caracterizado tanto in vitro como in vivo.

Se ha estudiado en detalle su estabilidad, su especificidad y afinidad y sus propiedades de localización tumoral, observándose que todas ellas eran multivalentes y poseían una excelente característica de unión al antígeno, lo que les proporciona una elevada afinidad funcional (avidez). Asimismo, los trimerbodies anti-CEA conjugados químicamente con un marcador fluorescente mostraron una eficiente localización del tumor en un modelo experimental de carcinoma colorrectal humano en ratones y los trimerbodies antilaminina mostraron una localización excelente en varios tipos de cáncer humano, incluyendo fibrosarcomas y carcinomas. Estos resultados demuestran el potencial de este nuevo formato de anticuerpo para aplicaciones terapéuticas y diagnósticas.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con una proteína oligomérica que comprende una pluralidad de proteínas de fusión, iguales o diferentes, y un marcador (M), en la que cada proteína de fusión comprende:

1) un polipéptido (A) que comprende un anticuerpo o un fragmento funcionalmente equivalente de dicho anticuerpo
2) un polipéptido (B) que comprende un dominio de oligomerización.

FUENTE | OEPM

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