RAPAMICINA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS DEFICITS COGNITIVOS ASOCIADOS AL SINDROME DOWN

Los experimentos llevados a cabo por la Universidad de Sevilla en el campo de la investigación en salud, han culminado con el siguiente descubrimiento: Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down.

Esta invención se refiere a la utilización terapéutica de compuestos inhibidores de la proteína mTOR, particularmente la rapamicina o sirolimus, para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down. Por tanto, la presente invención pertenece al sector técnico de la química farmacéutica y de la biomedicina.

El síndrome de Down (SD) es la causa genética más frecuente de retraso mental (1 caso por cada 800 nacimientos). Aunque el SD se debe a la trisomía del cromosoma humano 21 (HSA21), se desconocen los mecanismos moleculares y celulares que dan lugar en último término al complejo fenotipo Down. Entre las características asociadas prácticamente a todos los tipos de retraso mental (síndrome de Down, del X-Frágil, de Rett, de Williams, etc.) destacan las anomalías dendríticas y los defectos en plasticidad sináptica.

Hasta la fecha no existe ningún tratamiento farmacológico para paliar los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down, aunque se han sugerido diversas moléculas como posibles candidatos.

Descripción de la invención

La invención describe el uso de la rapamicina y sus análogos como inhibidores de la proteína mTOR, que es una proteína de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR implicada en el desarrollo y elaboración del árbol dendrítico neuronal, así como en plasticidad sináptica. Los niveles intra y extracelulares de BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), una neurotrofina que activa la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR promoviendo fenómenos de plasticidad sináptica, memoria y aprendizaje, se encuentran significativamente aumentados en cultivos de neuronas de hipocampo de un modelo murino de síndrome de Down, con respecto a cultivos de ratones control de la misma carnada.

La vía de señalización PI3K-Akt-mTOR en las dendritas de neuronas de hipocampo de ratones Ts1Cje está hiperactivada, es decir, las proteínas que constituyen dicha vía están hiperfosforiladas de forma basal.

Como consecuencia de lo anterior, la traducción local sináptica, un proceso fundamental para la plasticidad sináptica,
la memoria y el aprendizaje, está inducida basalmente en el hipocampo de los ratones Ts1Cje. A diferencia de lo que
ocurre en cultivos de neuronas de hipocampo de ratones control, en los que los niveles de fosforilación de las proteínas
de la vía PI3K-Akt-mTOR aumentan tras una breve exposición a BDNF, los niveles de fosforilación de dichas proteínas
en las dendritas de neuronas de hipocampo de ratones Ts1Cje no sufren modificaciones significativas, por lo que la
vía PI3K-Akt-mTOR no es funcional en cuanto a su capacidad de señalizar un aumento del BDNF extracelular en los
ratones Ts1Cje.

Como consecuencia de lo anterior, la traducción local sináptica no aumenta en respuesta a BDNF en los ratones Ts1Cje, a diferencia de lo que sucede en ratones control de la misma carnada. La rapamicina, un inhibidor específico de la fosforilación de mTOR, restaura los niveles de fosforilación adecuados de esta proteína en cultivos de neuronas de hipocampo Ts1Cje, así como los niveles basales de traducción local sináptica en el hipocampo de dichos ratones.

Por tanto, en un primer aspecto la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un agente inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

El déficit cognitivo asociado al síndrome de Down se caracteriza por dificultades en el aprendizaje en general y
en el lenguaje en particular, así como por deficiencias en el aprendizaje de tareas que requieran memoria espacial, un
déficit asociado al hipocampo. En los ratones trisómicos modelo de SD, los déficits cognitivos análogos se manifiestan
por la reducción de la plasticidad sináptica (LTP y LTD anormales), así como por déficits de memoria espacial, puesta
de manifiesto mediante tests de comportamiento clásicos como son laberinto de Morris, reconocimiento de objeto
nuevos, condicionamiento del miedo, laberinto T, laberinto Y, laberinto radial o laberinto de Barnes.

FUENTE | OEPM